Cox Regresyon Analizi (SPSS)

Cox Regresyon Analizi, bir olayın belirli bir zaman dilimi içinde gerçekleşmesinin olasılığını etkileyen değişkenlerin incelenmesinde kullanılan bir sağkalım analizi (survival analysis) yöntemidir. Genellikle biyoistatistik çalışmalarında kullanılır. Bu yazıda, Cox Regresyon Analizi’nin temel prensipleri, SPSS ile Cox Regresyon Analizi yapma ve analiz sonuçlarının yorumlanması konularını ele alacağız.

Cox Regresyon Analizi Nedir?

Cox Regresyon Analizi, sağkalım analizlerinde kullanılan bir tür regresyon modelidir. Cox Regresyon Analizi’nin temel amacı, bir olayın gerçekleşmesinin gözlemlendiği zaman dilimi içinde (sağkalım süresi gibi) bir durumun yaşanma olasılığını (hastalığa yakalanma gibi) etkileyen faktörleri belirlemektir. Bu faktörler bağımsız değişkenler olarak adlandırılır ve analizde bağımlı değişkenin zamanla nasıl değiştiğini açıklamak için kullanılırlar.

Cox Regresyon Analizi, özellikle sağlık alanında, hastalıkların risk faktörlerini ve bunların hastalığın gerçekleşme olasılığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için ya da çeşitli durumların bir bireyin ölüm zamanını etkileyip etkilemediğini belirlemek için kullanılır. Örneğin, 52 hafta boyunca izlenen bir hasta grubundaki ölüm riskini etkileyen faktörleri belirlemek için Cox Regresyon Analizi kullanılabilir, bu durumda bağımsız değişkenler sigara kullanımı, tedavi grubu ve araştırmanın başında bireyin depresyon test ölçeğinden aldığı skor olabilir.

Cox Regresyon Analizi sonucunda her bağımsız değişken için birer risk oranı (hazard ratio) hesaplanır. Bu oran, belirli bir faktörün olayın gerçekleşme ihtimali üzerindeki etkisini ölçer. Hazard ratio’nun 1’e yakın olması, faktörün olayın gerçekleşme hızı üzerinde nötr bir etkiye sahip olduğunu gösterirken, 1’den büyük veya küçük olması, sırasıyla riski artırıcı veya riski azaltıcı etki anlamına gelir.

Cox Regresyon Analizi, yarı parametrik (semi-parametric) sayılan bir yöntemdir. Bu analiz için verilerin normal dağılım göstermesi gerekmez; bu özelliği, aynı lojistik regresyon gibi, çeşitli alanlardan gelen gerçek verilerin analizinde son derece kullanışlıdır. Bununla birlikte, Cox Regresyon modeli, zamana bağlı eşit risk oranı varsayımı üzerine kurulur, yani Cox Regresyon ile analiz edilen bağımsız değişkenlerin, gözlemlenen sonuca etkisi, zaman geçtikçe değişmemelidir, etki hep aynı kalmalıdır. Eğer bir bağımsız değişkenin gözlemlenen sonuca etkisi zaman geçtikçe değişiyorsa bu analizin varsayımını ihlal eder. Buna SPSS’te analizi yaparken değineceğiz.

Cox Regresyon Analizi’nde incelenen veride, yalnızca 2 olasılığın gerçekleşme ihtimali vardır: ölüm-hayatta kalma, hastalık nüksetmesi-nüksetmemesi gibi. Ayrıca, gözlemlenen bütün katılımcıların ortak bir başlangıç noktasından (mesela deneyin en başından) itibaren gözlemleniyor olduğu varsayılarak analiz yapılır.

DİKKAT!

Cox Regresyon Analizi sonucunda kesinlikle doğrudan “şu kadar hafta/ay artış sağlar” şeklinde bir cümle kuramayız.

Cox regresyonunun en önemli sınırlılığı (veya özelliği) budur: Bize zaman üzerinden değil, risk (tehlike) üzerinden bilgi verir. Katsayılar (B) ve tehlike oranları (Exp(B)), doğrudan yaşam süresine (örneğin “3 hafta”, “5 ay”) çevrilemez.

Cox Regresyonda Kurulabilecek Cümle: “Hemoglobin düzeyindeki 1 birimlik artış, hastanın ölüm riskini (tehlikesini) %20 oranında anlamlı biçimde azaltmaktadır (HR = 0.80).” (Burada odak süre değil, risktir).

Özetle: Cox Regresyon Analizi bize “Kim daha hızlı ölecek / riski daha yüksek?” sorusunun cevabını oransal olarak verir, ancak “Tam olarak kaç gün/hafta daha fazla yaşayacak?” sorusunun doğrudan matematiksel cevabını vermez.

Cox Regresyon Analizi ile Lojistik Regresyon Analizi Farkı

İki analiz de “Şu faktör, olayın gerçekleşme riskini nasıl etkiler?” sorusuna cevap arar ve ikisi de Exp(B) değerini verir. Ancak arka planda çalıştıkları matematik, sordukları asıl araştırma sorusu ve işledikleri veri tipleri birbirinden tamamen farklıdır.

Aralarındaki temel fark “Zaman” (Time-to-event) ve “Sansürlü Veri” (Censored Data) kavramlarında yatar.

Bu iki analizin kritik farkları şunlardır:

1. Zaman Boyutu (Zaman vs. Durum)

• Binary Lojistik Regresyon: Yalnızca olayın gerçekleşip gerçekleşmediğiyle (Öldü/Ölmedi, İyileşti/İyileşmedi) ilgilenir. Zamanı umursamaz. Örneğin; 5 yıllık bir çalışmada 1. ayda ölen hasta ile 4. yılın sonunda ölen hasta, lojistik regresyon için birebir aynıdır (İkisi de 1 koduyla “Öldü” kategorisindedir).

• Cox Regresyon (Sağkalım Analizi): Olayın ne zaman gerçekleştiğini merkeze alır. Sadece “Öldü mü?” diye sormaz, “Ne kadar süre hayatta kaldıktan sonra öldü?” diye sorar. 1. ayda ölen hastanın ölüm tehlikesi (hazard), 4. yılda ölen hastadan çok daha yüksektir ve Cox regresyon bunu hesaba katarak modeli oluşturur.

2. Sansürlü Veriler (Censored Data)

Klinik çalışmalarda bazı hastalar taşınır, çalışmayı bırakır veya çalışma bittiği gün (örneğin 5. yılın sonunda) hala hayattadır. Bu kişilerin ne zaman öleceğini bilemeyiz.

• Binary Lojistik Regresyon: Bu kayıp verilerle başa çıkamaz. Çalışma bitmeden giden bir hastayı analizden çıkarmak zorunda kalabilirsiniz, bu da veri kaybına ve istatistiksel sapmaya (bias) yol açar.

• Cox Regresyon: Özel olarak bu durumlar için tasarlanmıştır. Çalışmayı 3. yılda bırakan bir hastanın verisini “Bu hasta en azından 3 yıl yaşadı” diyerek (sansürlü veri olarak) analize dahil eder. Hiçbir hastanın verisi israf edilmez.

Bu iki analiz için yaptığımız “riski şu kadar artırır” yorumu her ikisi için de kabul görür ve doğrudur. Ancak hastaların takibe alınma süreleri değişkenlik gösteriyorsa ve “ne zaman” sorusu önemliyse (ki klinik sağkalım analizlerinde her zaman önemlidir), Lojistik Regresyon yanıltıcı sonuçlar verir. Bu nedenle klinik olarak takip edilen verilerde Cox Regresyon Analizi kullanmak zorunludur.

SPSS ile Cox Regresyon Analizi Nasıl Yapılır?

Bu örnekte, 30 hafta boyunca gözlemlemiş olduğumuz bir hasta grubunun 30 hafta içindeki zamana bağlı ölüm ihtimallerini etkileyen faktörleri öğrenmek için Cox Regresyon Analizi yapacağız. Potansiyel etkisini incelediğimiz faktörler sigara içme durumu (evet-hayır), tedavi grubu (Grup 1-2-3) ve başlangıçtaki semptom şiddeti miktarıdır (1 ile 5 arasında ölçekte değişen değerler). Yani 2 kategorik, 1 de sürekli veri tipinde bağımsız değişkenimiz var.

SPSS ile Cox Regresyon Analizi yapmaya geçmeden önce, SPSS verimizin neye benzediğini SPSS üzerinde göstermek istiyorum. ID deneydeki kişinin kişi numarası. Hafta sütunu bir kişinin hangi haftaya kadar gözlemlenmiş olduğunu gösteriyor. Olay sütununda 1 görünmesi, kişinin 30 haftalık gözlem süresi içinde ölmüş olduğunu gösteriyor. Bu sütunda 0 yazsaydı kişi 30 hafta sonunda ölmemiş demek oluyor. Bu sütunun yanındaki diğer 3 sütun ise, bağımsız değişkenlerimizin kişiye göre aldığı değerleri belirtiyor.

SPSS ile Cox Regresyon Analizi yapmak için, Analyze -> Survival -> Cox Regression butonlarına basıyoruz.

Açılan pencerede zaman değişkenimizi Time kutusuna, olayın gerçekleşip gerçekleşmediğini gösteren değişkenimizi Status kutusuna, etkisini incelemek istiyor olduğumuz bağımsız değişkenleri de Covariates kutusuna atıyoruz.

Olay değişkeninde, hangi numaranın Olay’ın (bu örnekte ölüm’ün) yaşandığını gösterdiğini SPSS’e öğretmek için “Define Event”e basıyoruz. Bizim örneğimizde 0 ölüm’ün gerçekleşmediğini, 1 ise katılımcının öldüğünü gösteriyor. Bu yüzden 1 yazıyoruz buraya.

SPSS’e aynı zamanda, hangi değişkenlerin kategorik olduğunu öğretmek gerekiyor. Bu yüzden bağımsız değişkenleri Covariates kutusuna koyduktan sonra “Categorical”a basıyoruz. Açılacak yeni pencerede, kategorik değişkenlerimizin hepsini Categorical Covariates kutusuna atıyoruz ve Reference Category bölümünden referans kategorimizi seçiyoruz. First dersek, o değişkende en küçük numara ile kodlanan kategori referans kategorisi olacak. Bunun pratik olarak anlamını az sonra göstereceğim.

Eğer sadece 2 kategoriden oluşan ve kategorileri 0 ve 1 ile kodlanmış bir kategorik değişken varsa, onu SPSS’e ayrıca tanıtmak zorunda değiliz. Fakat diğer bütün kategorik değişkenleri burada gösterdiğim şekilde tanıtmak zorundayız.

Son olarak “Options”a basıp CI for exp(B) işaretlersek sonuçları daha iyi görmemiz açısından yardımcı olur.

OK’a basıp SPSS’in analizi başlatmasını sağlayabiliriz artık.

Cox Regresyon Analizi Yorumlama

SPSS’in vereceği “Omnibus Tests of Model Coefficients” tablosundaki Sig. değeri, SPSS’in oluşturduğu Cox regresyon modelindeki en az 1 değişkenin bu deneydeki hastaların sağkalım zamanına anlamlı bir etkisi olduğunu gösteriyor.

Hangi değişkenin anlamlı etkisi olduğunu görmek için “Variables in the Equation” tablosuna bakmak gerekiyor. Sig. sütununda görünen p değerleri 0.05’in altında olan değişkenler, sağkalım zamanına anlamlı bir şekilde etki etmiş. Sağkalım oranı yerine “tehlike oranı” anlamına gelen “hazard ratio” terimi İngilizce Cox regresyon kaynaklarında sık kullanılmaktadır.

Bu tablodaki regresyon katsayıları, modeldeki bağımsız değişkenlerin bir fonksiyonu olarak beklenen olayının gerçekleşme ihtimalini tahmin eder. Bu tabloda pozitif bir B katsayısı değeri, bağımsız değişken ile terminal olayın gerçekleşme ihtimali (bu örnekte ölüm) arasında pozitif bir ilişkiyi gösterir. Bu, bağımsız değişkendeki daha yüksek B değerlerinin daha düşük hayatta kalma oranıyla ilişkili olduğu anlamına gelir.

Exp(B) sütununda ise, bağımsız değişkende 1 birimlik değişimin sağkalım durumunda yüzde kaçlık bir değişime yol açtığı görünüyor. Buradaki exp(B), lojistik regresyondaki exp(B) ile aynıdır, buradaki tablo yorumlamayı daha iyi anlamak için linke tıklayıp o yazıma da bakabilirsiniz.

B sütunu, Cox regresyon analizi sonucu elde edilen regresyon katsayısını gösterir, Exp(B) sütunu ise aynı katsayıyı logaritma cinsinden gösterir. Pratik olarak işimize yarayan bilgi regresyon katsayısının logaritması alınmış olan şekli. B negatif olursa Exp(B) 1’den küçük olur, B pozitif olursa Exp(B) 1’den büyük olur.

Her satırı yorumlayalım:

• Sigara kullanımı, hastaların sağkalım ihtimali üzerinde anlamlı bir etkiye sahip değilmiş (p = 0.088). Eğer anlamlı etkiye sahip olsaydı Exp(B) değerine de bakarak diyecektik ki “Kategori numarası 0’dan 1’e geçerken azalma gerçekleşmiş. 1 ile kodlanmış olan sigara kullanmak, 0 ile kodlanmış olan kullanmama’ya göre, daha az ölüm riski taşımakta. Sigara kullananların ölme tehlikesi (sigara kullanmanın hazard rate’i), sigara kullanmayanların %51.9’u kadardır.”
• Semptom şiddeti de hastaların sağkalım ihtimali üzerinde anlamlı bir etkiye sahip değilmiş (p = 0.113). Eğer anlamlı etkiye sahip olsaydı Exp(B) değerine de bakarak diyecektik ki “hastadaki her 1 puanlık semptom şiddeti artışı, o hastanın ölüm tehlikesini 1.724 katına çıkartıyor.” Başka bir deyişle, “araştırmanın başında ölçülen semptomları daha fazla olan bireylerin, daha az semptomu olanlara göre ölme ihtimalinin daha yüksek olduğu öngörülüyor.”

Tedavi Grubu bağımsız değişkeni için 3 satır var. Tablodaki tedavi grubu değişkenleri kukla değişkenlerdir. En üstte yer alan tedavi grubu değişkeni, referans kategorisini temsil eder ve kendisiyle ilişkili bir regresyon katsayısına sahip değildir. Analizin başından hatırlarsak, tedavi grubunun referans kategorisini en düşük sayıyla kodlanan kategori olarak ayarlamıştık. Yani Tedavi_grubu satırı Grup 1’i tek başına, Tedavi_grubu(1) satırı Grup 2’nin Grup 1 ile karşılaştırmasını, Tedavi_grubu(2) satırı da Grup 3’ün Grup 1 ile karşılaştırmasını temsil etmektedir bu tabloda.

•  Tedavi_grubu(1) satırındaki Sig. değeri 0.923 olduğu için anlamlı bir etki yok. Ama olsaydı Exp(B) sütununa bakarak diyecektik ki, “Tedavi grubu 2’de olmak, tedavi grubu 1’de olmaya göre %92.6 ölüm riski taşımaktadır.”
• Tedavi_grubu(2) satırındaki Sig. değeri 0.033 olduğu için anlamlı bir etki bulunmakta. Exp(B) diyebiliriz ki “Tedavi grubu 3’te olmak, tedavi grubu 1’de olmaya göre 2.338 kat daha yüksek ölüm riski taşımaktadır.”

Proportional Hazards (Orantılı Tehlikeler) Varsayımı Test Ederek Cox Regresyonu Gerçekleştirme

Cox Regresyon Analizi’nin en önemli varsayımı şudur: incelenen olayın gerçekleşme ihtimali, gözlem yapılan zaman dilimi içinde hep aynı seviyede olmalıdır. Buna “proportional hazards” yani “orantılı tehlikeler” adı verilir.

Orantılı tehlikeler varsayımının karşılanıp karşılanmadığını test etmek için zaman ölçüsü ile Cox regresyon modelindeki ortak değişkenler arasındaki etkileşim test edilebilir. Varsayımın ihlal edilmesi durumunda, ilgili etkileşim terimlerini (orijinal bağımsız değişkenlerin yanı sıra) son Cox regresyon modelinize dahil etmek gerekir.

Cox Regresyon Analizi’nin orantılı tehlikeler varsayımını kontrol etmek için en basit yöntem, önce orijinal ortak değişkenler kümesinin modele girildiği ve ardından ilgili değişkenlerin zaman ile etkileşimlerinin eklendiği hiyerarşik bir regresyon modeli oluşturmaktır.

Deminki yaptığımız Cox regresyon analizini, şimdi de “orantılı tehlikeler varsayımı”nı da test etmiş olarak gerçekleştirelim…

Analyze -> Survival -> Cox w/ Time-Dep Cov

Bu kısaltma “zamana bağımlı olan bağımsız değişken bulunduran Cox regresyonu” anlamına gelmektedir.

Soldaki kutudaki SPSS’in oluşturduğu yeni Zaman değişkenini sağdaki kutuya koyuyoruz. Sonra sağ üst köşedeki “Model” butonuna basıyoruz.

“Model”e bastıktan sonra deminki gibi yine bir Cox Regresyon penceresi açılacaktır. Bunu önce deminki analizimizdeki gibi dolduruyoruz değişkenlerimizle.

Yaptıktan sonra “Next” butonuna basıyoruz, buradan sonrası yeni işlemler, varsayım testini yapmak için.

Soldaki kutuda, yeni oluşturulmuş olan zaman değişkeni ile birlikte bağımsız değişkenlerden birini seçerek (CTRL tuşu ile) “>a*b> butonuna basıp Block 2 of 2 yazan boş kutuya ekliyoruz.

Bütün bağımsız değişkenlerin zamanla ilişkisi için bunu yapıyoruz.

Artık analizi başlatabiliriz.

Block 1 bölümü içindeki SPSS tabloları, demin yaptığımız varsayım testi içermeyen analizde gelenlerle bire bir aynı tablolar şeklinde gelecektir.

Block 1 bölümü içindeki tablolar ise yeni tablolardır.

“Omnibus Tests of Model Coefficients” tablosundaki Sig. değeri, bağımsız değişkenlerin tek başlarına zaten var olarak bulunduğu Cox regresyon modeline, bağımsız değişkenlerin zamanla interaksiyonlarının eklendiği durumda, modelde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim olup olmadığını gösteriyor. Bu örnekte p değeri 0.687 yani modelde anlamlı bir değişim yok. Bu şu anlama geliyor: “Bağımsız değişkenlerin hepsinin ölüm’ün gerçekleşme ihtimali üzerindeki tehlike oranı (hazard ratio’su) zamana bağlı olarak değişmiyor. Yani deney boyunca ölüm’ün gerçekleşme olasılığı (ölüm riski), deneyin başından sonuna kadar aynı denebilir.”

Eğer bu tablodaki p değeri istatistiksel olarak anlamlı olsaydı, hangi değişkenlerin zamana bağlı olarak ölüm riski miktarının değiştiğini bulmak için altındaki “Variables in the Equation” tablosuna bakmak gerekecekti.

Eğer herhangi bir veya daha fazla bağımsız değişkenin zamanla olan etkileşiminin ölüm riski miktarı üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi bulunmuş olsaydı, yeni bir Cox regresyon analizi yapıp (ilk yaptığımız gibi) Cox regresyon analizi modeline o değişkeni de katmak gerekirdi ve sonuçları onun üzerinden okumak gerekirdi.

Cox Regresyon Analizi hakkında anlatmak istediğim her şey bu kadardı. Bir hasta grubunun 30 haftalık bir gözlem süresi içindeki ölüm risklerini hangi değişkenler belirliyor diye görmek için SPSS’te Cox Regresyon Analizi yaptık. Önce sadece bağımsız değişkenlerin tek başlarına bulunduğu bir Cox regresyonu yaptık, sonra yaptığımız analizin varsayımını test ederek geçerli olduğunu görmek amacıyla bağımsız değişkenlerin zamana bağlı olarak ölüm riskini değiştirip değiştirmediğini görmek için bağımsız değişken ve zamanın etkileşimlerini de Cox regresyonu modeline dahil ettik. Eğer zamana bağlı etkileşimlerin herhangi birinin anlamlı etkisinin olduğunu görmüş olsaydık o etkileşimi de modele katarak ilk yaptığımız gibi bir Cox Regresyon Analizi yapmamız gerekecekti ve en son o analizin sonuçları üzerinden yorumlama yapmamız gerekecekti. Okuduğunuz için teşekkürler.